到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
在本季首集中，House和Cuddy为上季结尾时的“表白”继续努力－－他们希望他们的关系能维持下去。与此同时，普林斯顿教学医院知名的神经外科医生患上疾病，不得不缺席多场手术，威胁到医院作为一级急救中心的信誉。为了尽快治好这名同事，豪斯的医疗组想了很多办法。但他们发现这名同事的 豪斯医生 第七季问题并不仅仅是疾病，还有深层次的原因。他们向豪斯求助，但豪斯一如既往地不予理睬，让他们自己去处理。
19世纪末，英国伦敦的上空阴云密布。探险家马尔科姆·穆雷爵士（提摩西·道尔顿 Timothy Dalton 饰）与美丽的灵媒温妮莎·艾芙斯（伊娃·格林 Eva Green 饰）四处寻找他的女儿米娜，在与一群不明生物交手的过程中，似乎窥探到来自两千年前古埃及的秘密。天才外科医生维克多·弗兰肯斯坦（哈里·崔德威 Harry Treadaway 饰）用尸块创造了科学怪人，他体验到造物主的乐趣时，也被过去的阴影束缚。四处寻回表演的美国落魄公子哥伊森·钱德勒（乔什·哈奈特 Josh Hartnett 饰）曾因出色的枪法受雇于温妮莎，匪夷所思的经历让他盘桓伦敦，难以逃遁，在此期间他和苦命女子*比莉•派佩 Billie Piper 饰）坠入爱河。 这些人因各种原因走到一起，共同面对永世无法摆脱的噩梦……
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雷蒙德·巴隆是纽约一家体育报社的记者。他与妻子戴博拉、四岁的女儿艾利以及一对两岁的双胞胎，迈克和杰夫里，一起住在纽约长岛一栋宽敞漂亮的房子里。雷蒙德在工作上取得的优异成就和宽容风趣的性格让他成为家人的骄傲，以及所有人爱戴的对象；贤妻良母型的全职母亲戴博拉的精心经营更让这个年轻的五口之家成为美国三好家庭的文明典范……
美国联邦调查局特工霍顿·福特和比尔·坦奇继续探究人们是出于什么心理做出令人难以料想的事情。在心理学家温蒂·卡尔的帮助下，他们开创性地将行为分析运用到追捕臭名昭著的连环杀手中。
身欠毒枭一大笔债，同时又受到警方的无情追捕，多姆发现自己陷入了困境。维克多发现自己的健康状况每况愈下，留给他的时间可能不多了。每一刻都变得更加危险，每一秒都可能是他们的最后一秒。
CBS宣布续订《新夏威夷神探》第3季
摩特（杰弗里·塔伯 Jeffrey Tambor 饰）是一名德高望重的大学教授，虽然他和妻子雪梨（朱迪斯·赖特 Judith Light 饰）已经离婚多年，但两人之间还是维持着非常友好的来往。 摩特有三个孩子，大女儿沙拉（艾米·兰德克 Amy Landecker 饰）家庭美满婚姻幸福，但实际上，她一直都没有忘记过自己在大学时代交往过的前女友。二儿子乔什（杰伊·杜普拉斯 Jay Duplass 饰）是乐队经纪人，感情生活一片混乱的他和自己乐队的主唱有着不清不楚的暧昧关系。小女儿艾力（盖比·霍夫曼 Gaby Hoffmann 饰）看似是三姐弟里最正常的一个人，但她也隐瞒着自己的秘密。一天，摩特告诉了自己的孩子们一个惊人的消息，他宣布自己一直以来都是一名跨性别者，自我认知性别为女性。
距离上一场比赛已经过去了几个月。阿德里安娜离开了奥斯卡，现在他和加比……还有米卡住在一起。瓦伦丁出柜了，他正努力在人生的新阶段获得快乐。芭芭拉和利奥因奥雷利亚的诉讼而被剥夺了财产，但他们收养了卡门，现在有了“三人行”。
故事背景设定在不久的将来，美国被第二次内战摧残。故事集中发生在名义上的DMZ（非战区），一个饱受蹂躏的曼哈顿岛。
一场生日派对变成一起惨剧，此后掀起的风波击垮了这个关系紧密的富有社区，让家庭、友谊和人心都变得支离破碎。
