故事发生在2029年，彼时，X战警早已经解散，作为为数不多的仅存的变种人，金刚狼罗根（休·杰克曼 Hugh Jackman 饰）和卡利班（斯戴芬·莫昌特 Stephen Merchant 饰）照顾着年迈的X教授（帕特里克·斯图尔特 Patrick Stewart 饰），由于衰老，X教授已经丧失了对于自己超能力的控制，如果不依赖药物，他的超能力就会失控，在全球范围内制造无法挽回的灾难。不仅如此，金刚狼的自愈能力亦随着时间的流逝逐渐减弱，体能和力量都早已经大不如从前。
一对年轻夫妇在高速公路上行驶，却似乎无法下车，因为他们被一个意图将他们留在路上的人追赶。
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T病毒在蜂巢中肆虐并很快打破了地面上浣熊市的平静，丧尸开始在人群中出现，安布雷拉公司将整个城市封锁，计划使用核武器摧毁城市以掩盖病毒外泄的事实。被安布雷拉注射T病毒使身体能力远超常人的爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）由昏睡中醒来，她在混乱的浣熊市与防卫队员瓦伦汀（Sienna Guillory 饰）、记者泰莉等人组成队伍，试图找到脱身之法。另一方面，安布雷拉公司的科学家艾肯佛博士为搭救被公司抛弃在城中的女儿安琪拉，以提供逃生方式为代价请求爱丽丝和防卫人员卡洛斯（Oded Fehr 饰）两组人马帮助。而安布雷拉公司派出了由环保分子麦特所改造成的“复仇邪神”阻止这一切……
五名宇航员成功飞往火星，在那里他们遇到了看似友好而先进的居民，他们怀有利用飞船入侵地球的秘密计划。
故事背景设置在不远的未来世界，在414区的人型机器人殖民地中，私家侦探大卫·卡迈克尔(皮尔斯饰)受雇于痴迷商业世界的财阀马龙·维特(费米尔饰)去寻找后者叛逆的女儿。卡迈克尔需要与高度智能的机器人(鲁茨饰)通力合作，而在这个过程中，关于414区和“机器人之城”起源的罪行也浮出了水面。
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